Autoimmun Hepatitis

Indledning

AIH diagnosticeres i alle aldersgrupper, med den højeste incidens i 2. og 5. dekade og med overvægt af kvinder^2-5. I Danmark diagnosticeres omkring 120 nye patienter årligt mens prævalensen er ca. 1200 patienter på landsplan⁶.

Den kliniske præsentation af AIH varierer fra subkliniske tilfælde, der opdages tilfældigt, til akut fulminant leversvigt^7;8. Patienter med symptomgivende AIH kan have træthed, mavesmerter, hudkløe, ledsmerter, feber, affarvet afføring og mørk farvet urin eller debutere med en komplikation til cirrose og portal hypertension.

Ubehandlet akut AIH kan være livstruende og langvarig asymptomatisk sygdom kan føre til cirrose og terminalt leversvigt. Hos omkring 25 % stilles diagnosen først, når der er udviklet cirrose⁹. AIH må mistænkes og udelukkes ved ALAT forhøjelse uden anden oplagt årsag.

Ætiologien til AIH er ikke afklaret, men omfatter miljøfaktorer samt genetiske faktorer knyttet til human leukocyt antigen (HLA)-klasse II gener. Ved sygdommen findes T-celle reaktioner mod levercelleantigener, muligvis medieret af celler i det innate immunsystem.

Hvordan stilles diagnosen autoimmun hepatitis?

Diagnosen stilles på baggrund af kliniske, biokemiske og histopatologiske fund. Der er udviklet scores som hjælperedskab til diagnostikken. Diagnosen kodes med DRG kode K 75.4.

Kliniske tegn: De hyppigste symptomer er træthed, mavesmerter, ikterus, hudkløe, ledsmerter, feber, affarvet afføring og mørkfarvet urin, men en del er asymptomatiske. Omkring 25 % debuterer med dekompenseret cirrose.

Leverenzymer: Forhøjet ALAT og oftest også basiske fosfataser, idet der typisk ses relativt højere stigning af ALAT end af basiske fosfataser. ALAT kan være indenfor normalområdet, særligt ved cirrose eller mild AIH^3;4.

Immunoglobuliner: Ofte kraftigt forhøjet cirkulerende immunoglobulin G (IgG)²³, men normal IgG udelukker ikke diagnosen.

Autoantistoffer (”klassiske”): Forekomst af autoantistoffer og graden af positivitet indgår i de internationale, reviderede diagnostiske kriterier for AIH (Tabel 2)²⁴. Antistoffernes betydning i patogenesen er sparsomt afdækket. Tilstedeværelse af antistoffer har ikke sikker prognostisk værdi og prædikterer ikke behandlingsrespons^25;26. De fleste patienter har AIH type I (80%), som typisk har glat muskelantistof (SMA) og anti-nukleært antistof (ANA). Påvisningen af disse antistoffer angives semikvantitativt som svagt, middel eller stærkt positivt (svarende til titre ≤ 1:40, > 1:40-1:80 eller > 1:80). En svagt positiv titer tillægges ikke diagnostisk betydning. Svaret ”gråzone” betyder, at der ikke med sikkerhed er detekteret antistof. SMA er antistoffer rettet imod forskellige antigener, særligt actin, og forekommer hos 85 % af patienterne. SMA er ikke specifikt for AIH og forekommer i lavere koncentrationer ved f.eks. viral hepatitis, alkoholisk lever sygdom og ikke-hepatiske sygdomme²⁷. Anti-actin antistof (AAA) er et actin-specifikt antistof, der kan anvendes i diagnosticeringen af AIH²⁸. SMA er muligvis mere sensitiv og AAA mere specifik. Evidensen er dog ikke entydig^25;29. ANA påvises hos 50-70 % af AIH-1 patienterne, men er uspecifik^27;30. AIH type II er defineret ved forekomst af liver-kidney microsomalt antistof 1 (LKM-1) rettet imod cytokrom P450IID6 på overfladen af hepatocytter. Antistoffet påvises fortrinsvis hos børn og unge.

Andre autoantistoffer: Hos knap 20 % påvises ingen af ovenstående autoantistoffer. Her støttes diagnosen af antistof imod solubelt leverantigen (anti-SLA) også kaldet anti-lever-pankreas antistof (SLPA) eller perinucleært anti-neutrofile cytoplasmatisk autoantistof (p-ANCA). Førstnævnte er fundet positivt hos knap 3 % af 887 patienter med AIH og ses også ved PBC, mens p-ANCA hyppigst er positivt ved PSC. Positivitet for anti-mitokondrie antistof (AMA) ses ved PBC, og bør føre til overvejelse om AIH som led i en overlapstilstand med PBC. Hvis LKM-1 (eller øvrige ”klassiske” antistoffer) ikke er tilstede hos et barn/ung patient, kan undersøges for de endnu sjældnere antistoffer lever-cytosol-1 (LC-1) hhv. LKM-3, som også primært er associeret til AIH hos børn og unge.

Arvelighed og genetiske tests: AIH er relateret til HLA DR2, DR3 ogDR4, som også har en vis prædiktiv værdi mht. risiko for relaps efter behandlingsophør (tabel 2). Der er hyppigt anden autoimmun sygdom i familien. Autoimmun hepatitis har en polygenetisk disposition, og det er ikke relevant at undersøge slægtninge eller børn genetisk.

Billeddiagnostik: Billeddiagnostiske undersøgelser (UL, CT, MR) kan være normale. Værdien begrænser sig til vurdering af om der er cirrose, samt påvisning af anden leversygdom.

Elastografi (fibroskanning) til vurdering af graden af leverfibrose, har endnu ikke fundet sin plads. Tidligt i forløbet er TE påvirket af inflammationen i leveren, hvorimod TE 6 mdr. efter behandlingsstart til vurdering af fibrosegrad synes at korrelere med fibrosegraden ved biopsi. 31,32. TE synes at performe lige så godt som NAFLD fibrose-score i vurderingen af leverfibrose ved AIH-patienter. 33. Det er naturligvis håbet at man kan bruge elastografi til at monitorere evt. fibrose udvikling/afvikling under behandlingen, men fast dokumentation herfor foreligger endnu ikke. For interesserede henvises til de tre referencer anført efter referencelisten (”Ekstra litteratur”).

Børn og unge voksne har hyppigt overlap med autoimmun skleroserende kolangitis³¹. Blandt voksne med både AIH og inflammatorisk tarmsygdom (IBD), ses kolangiografiske galdevejsforandringer forenelig med PSC hos ca. 40 %³², hvorimod dette kun ses hos ca. 10 % af patienter uden IBD³³. Det anbefales derfor at, alle børn, voksne med AIH og samtidig IBD samt voksne med behandlingsrefraktær AIH får foretaget MRCP.

Histopatologi: Leverbiopsi bør foretages mhp. sikrere diagnostik, aktivitets- og stadie inddeling samt vurdering af overlap til PBC og PSC³⁴. De typiske histologiske fund er plasmacelleinfiltration og interfase hepatitis. Plasmacelle infiltrationen ses oftest både i portalområdet og perifert. Interfaseaktiviteten er karakteriseret ved mononukleær og plasmacelleinfiltration i portalområderne strækkende sig ud imellem hepatocytterne i lever lobuli. Der ses ballooning af hepatocytterne og regeneration med rosettedannelse og evt. fibrosedannelse. Ved sværere grader af akut AIH ses lobulær nekro-inflammation og bronekroser. En tredjedel har svær fibrose eller cirrose. Histologien korrelerer kun i mindre grad med symptomer og kliniske fund, således kan asymptomatiske patienter have udtalt sygdomsaktivitet eller cirrose.

Vigtigste differentialdiagnoser

ALAT > 1000

• Viral hepatitis (A, B, C, D, E, CMV, EBV).
• Medikamentel/toksisk leverpåvirkning.
• Iskæmisk leverpåvirkning (ved akut opstået leverpåvirkning).

ALAT < 1000

• Alkoholisk og non-alkoholisk fedtleversygdom.
• Genetiske sygdomme: hæmokromatose, alfa-1- antitrypsin, Wilsons sygdom.

Scoringssystemer

Til støtte for den diagnostiske proces er der udviklet to scoringssystemer^24;35. I 1993 udviklede International Autoimmune Hepatitis Group et scoringssystem²⁴ (tabel 2) med 13 variable. En forenklet score (tabel 3) blev foreslået i 2008³⁵. Begge scoringssystemer har været testet i fire retrospektive kohorter^36-39, men ikke prospektivt. Det simplificerede scoringssystem er nemt at arbejde med. Specificiteten er 100 %, hvis differentialdiagnoser er udelukket. Sensitiviteten er 95 % hvilket betyder, at AIH kan overses hos 5 %³⁹. Pragmatisk set kunne man således begynde med den simple score, og behandle patienter med sikker AIH (> 7 point). Hvis der opnås mindre end 7 point, benyttes det oprindelige scoringssystem. Det oprindelige system kan ydermere anvendes som diagnostisk checkliste og give vejledning i diagnostisk udredning. Der er ikke sikker evidens for at anbefale et af de to scores, men fordelen ved den oprindelige score er, at den kan vejlede ved overlapssyndromer, tilstedeværelsen af anden leversygdom og akut indsættende AIH^36,39;40.

Kliniske rekommandationer 1

Diagnosen AIH stilles ud fra en samlet vurdering af anamnestiske, kliniske, biokemiske,

billedmæssige og histologiske karakteristika.

De centrale diagnostiske kendetegn for AIH er

• Symptomer: træthed, mavesmerter/madlede, ledsmerter, ikterus.
• ALAT og IgG forhøjelse.
• Middel eller stærkt positive autoantistoffer (SMA/AAA, ANA eller LKM-1).
• Udelukkelse af andre årsager til ALAT forhøjelse, særlig viral og medikamentel hepatitis.
• Histologi karakteristisk for AIH.

Hvornår behandles autoimmun hepatitis?

Behandlingsindikationer

De patienter, som var inkluderede i randomiserede forsøg omhandlende behandling af AIH, havde svær AIH med ALAT > 10 gange øvre normalområde eller > 5 gange øvre normalområde kombineret med IgG forhøjelse på mindst 2 gange øvre normal område (Tabel 2). Da forsøgene var gennemført inden det var muligt at diagnosticere viral hepatitis, blev både patienter med hepatitis B og C formentlig også inkluderet. Alligevel viser forsøgene en gavnlig effekt af behandlingen på mortalitet og morbiditet. På det grundlag er der ingen tvivl om, at patienter med middelsvær til svær AIH skal behandles. Der har været en del debat om behandlingen af patienter med AIH og mindre svær ALAT og IgG påvirkning. Der foreligger ikke randomiserede forsøg, som kan besvare spørgsmålet. Observationelle studier tyder dog på at mange patienter med moderat AIH har histologisk aktivitet. Det medfører en betydelig risiko for cirrose, uanset ALAT niveau. Da der samtidig er evidens for at behandlingen dæmper den histologiske aktivitet, anbefales også behandling af patienter med moderat AIH uden symptomer^41;42. Andre observationelle studier indikerer, at symptomgivende AIH bør behandles, da det bedrer symptomer og reducerer risiko for progression⁴³. Overvejelser om bivirkninger samt histologisk påvist fibrosedannelse skal indgå i den endelige behandlingsbeslutning, idet patienter med mild AIH og komorbiditet som svær osteoporose, diabetes og psykose i nogle tilfælde kan have en bedre prognose uden behandling. En sub-gruppe med normal ALAT diagnosticeres med cirrose og komplikationer (”udbrændt AIH”). Enkelte case reports tyder på at disse patienter ikke har sygdomsaktivitet og at der dermed ikke er indikation for behandling. Graviditet ændrer ikke på behandlingsindikationen. En mindre gruppe debuterer med begyndende leversvigt (ALAT > 20 x forhøjet, koagulationsfaktorer < 0,40 (INR > 1,5), hyperbilirubinæmi) og bør påbegynde behandling indenfor få dage (når viral hepatitis er udelukket). Patienter med ALAT > 5 x øvre normal område bør påbegynde behandling indenfor 1-2 uger. 

Kliniske rekommandationer 2

• Patienter med svær AIH bør behandles (Niveau 1b).
• Patienter med aktiv eller symptomgivende AIH bør behandles (Niveau 2b).
• Patienter med mild AIH bør tilbydes behandling (Niveau 2b).
• Behandling kan i nogle tilfælde undlades hvis graden af AIH er mild og patienten har betydelig komorbiditet (Niveau 3).
• Ved svær akut leverpåvirkning med ALAT > 20 x forhøjet, hyperbilirubinæmi og koagulopati, hvor andre årsager særligt viral hepatitis er udelukket, må behandling startes på mistanken og uden forsinkelse (Niveau 2b).

Hvad er den medicinske behandling af AIH?

Behandling af AIH indledes med prednisolon alene eller kombineret med azathioprin⁴⁴. Et mindre forsøg¹¹ tyder på at prednisolon kombineret med azathioprin medfører mindre prednisolon behov. En større, randomiseret undersøgelse tyder på, at patienter uden cirrose kan behandles med budesonid og azathioprin⁴⁸. Der er dog ikke sikker evidens for nedtrapningens hastighed, vedligeholdelsesdoser eller udtrapning af immunsuppression.

Initial behandling: Den anbefalede behandling er prednisolon og azathioprin. Den anbefalede startdosis af prednisolon monoterapi er 0,5-1 mg/kg/dag. Den anbefalede startdosis af azathioprin er 50 mg/dag optitreret til 1-2 mg/kg/dag. Den initiale prednisolondosis er 30 mg dagligt hvis behandlingen fra begyndelsen kombineres med azathioprin. Da azathioprin kan medføre stigning i leverenzymer, synes det hensigtsmæssigt at afvente behandlingen til ALAT er halveret eller faldet til 2-3 x øvre normalgrænse under prednisolon behandling⁴⁹, idet det dog er sandsynligt, at den prednisolon besparende effekt er størst, når azathioprin startes samtidig med prednisolon^11;42. Kombinationsbehandling kan gennemføres fra start, hvis det er vigtigt at reducere prednisolondosis⁴⁸.  Uanset initialbehandling bør kombinationsbehandling med prednisolon og azathioprin vælges, fordi den samlede prednisolondosis herved bliver mindre end ved prednisolon monoterapi. Samlet set vurderes det rationelt i de fleste tilfælde at indlede med prednisolon, og supplere med azathioprin indenfor 1-2 uger ved sikkert faldende ALAT.

Nedtrapning: Prednisolon dosis reduceres efter 1 til 2 uger hvis ALAT er sikkert faldende. Herefter reduceres dosis med 1-4 ugers intervaller med følgende trin fra (60-) 40-30-25-20-15-12,5-10 mg/dag. Dosis på 10 mg/dag fastholdes til ALAT er normal. Herefter kan forsøges yderligere reduktion til 7,5 mg hhv. 5 mg/dag med mindst 4 ugers intervaller. Dosis på 5 mg fastholdes i en længere periode som vedligeholdelsesbehandling. Der er ingen sikker evidens for hvor hurtigt et steroidfrit regime kan opnås. For en del patienter er det muligt at overgå til en steroidfri vedligeholdelsesbehandling indenfor et år. Hvis ALAT stiger under udtrapning, går man 1-2 dosistrin op. Dosis af azathioprin fastholdes (eller øges ved behov og mulighed herfor).

Seponering af azathioprin: Når der er opnået længerevarende (> 3 mdr.) stabil remission efter udtrapning af steroid, søges titreret til mindste effektive dosis azathioprin, idet skærpet monitorering bør foretages ved eventuel dosisreduktion, f.eks. med kontrol af levertal månedligt i 5-6 måneder, idet sygdomsaktivitet kan opstå med måneders forsinkelse.

 Udtrapning af azathioprin behandling kan overvejes efter minimum 3 års behandling, og når ALAT har været normal igennem 2 år. Udtrapning bør ikke forsøges hvis ALAT eller IgG er forhøjet, eller der er interfase hepatitis (histologisk aktivitet HAI > 3), da risikoen for relaps er høj. Leverbiopsi bør tilbydes inden seponeringsforsøg^19;50;51.  Selv ved histologisk remission, vil omkring 60 % opleve relaps indenfor det første år^52;53. Observationelle studier tyder på at forlænget behandlingstid kan reducere risiko for relaps^54;55. Under og efter udtrapning anbefales akutte blodprøver ved symptomer på relaps, og hos asymptomatiske patienter biokemisk monitorering hver 3. uge i 3 mdr., herefter hver tredje måned i et år, herefter årligt^18-20;22.

Relapsbehandling: Relaps behandles med induktionsterapi efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling efter standardregimet. Behandlingen fortsættes flere år og ofte livslangt¹⁰.

Budesonid: En RCT har sammenlignet budesonid og azathioprin versus prednisolon og azathioprin⁴⁸. Budesonid behandlingen havde en gavnlig effekt på remission og færre kortikosteroid bivirkninger. Der er kun sparsom evidens for langtidseffekt og histologiske respons. Derfor anbefales budesonid ikke som første valg. Observationelle studier med indtil 15 års opfølgning tyder på at behandlingen kan være effektiv blandt særligt udvalgte patienter^56;57. Der er sparsom evidens⁵⁸ for, at budesonid kan inducere remission blandt patienter, som ikke responderer på prednisolon. Budesonid kan have uforudsigelige og alvorlige bivirkninger hos patienter med cirrose grundet den manglende ’first-pass’ effekt^58;59. Patienter med fibrose kan muligvis også have en reduceret effekt af budesonid⁶⁰. Den initiale dosis af budesonid er 9 mg/dag; i foreliggende studier fordelt på 3 doser over døgnet. Efter 2 uger tillægges azathioprin 1-2 mg/kg (forudsat at der er ALAT-fald). Når ALAT er normal, reduceres til 6 mg/dag. Azathioprin fastholdes. Observationelle studier tyder på at udtrapningen af steroid bør foregå over mere end 6 måneder og at flere patienter må behandles i op til 2 år før biokemisk remission opnås⁶¹.

Behandling af gravide: AIH hos gravide kan sædvanligvis kontrolleres på prednisolon som monoterapi.  Under graviditet er der ofte et lavere steroidbehov, idet de høje østrogen niveauer forstærker den antiinflammatoriske effekt⁶². Derimod ses hyppigt et post-partum flair-up af AIH (12-86 %). Der kræves derfor tæt observation med blodprøvekontrol med få ugers interval efter fødslen og ofte behov for øgning i den immunosuppressive behandling⁶³. Der er god evidens for at azathioprin kan anvendes til gravide og ammende, og for at undgå kraftig sygdoms opblussen post-partum, anbefales at fortsætte vanlig behandling under graviditet.

Kliniske rekommandationer 3

• Standardbehandlingen af AIH indledes med prednisolon alene eller kombineret med azathioprin (Niveau 1).
• Kombinations behandling med budesonid og azathioprin kan overvejes ved AIH uden cirrose for at reducere bivirkninger til prednisolon (Niveau 1).
• Dosis af induktionsterapi reduceres gradvist til vedligeholdelsesbehandling med kombinationsterapi eller azathioprin alene (Niveau 3).
• Varigheden af vedligeholdelsesbehandling bør være mindst 2 år med normal biokemi (Niveau 2).
• Ved behandlingssvigt på standardregimer henvises til højtspecialiseret afdeling (Niveau 5).
• Azathioprin behandling kan anvendes til gravide (Niveau 3-4) og ammende (Niveau 2-3).

Hvordan monitoreres behandlingen og hvad er de mest almindelige bivirkninger?

Leverenzymer kontrolleres ugentligt under de første 4 ugers behandling; dog ved koagulopati og/eller hyperbilirubinæmi initialt med få dages mellemrum. Vaccination som profylakse mod hepatitis A og B anbefales⁶⁴. Vaccinationen betales af patienten.

Prednisolonbehandling: Medfører en risiko for udvikling af osteoporose, hvorfor samtidig behandling med kalk og D-vitamin er nødvendig, og fysisk aktivitet anbefales. Der er indikation for monitorering af knoglemineralstatus. Der foretages BMD-måling tidligt i forløbet, og derefter med regelmæssige intervaller afhængigt af udgangspunkt og varighed af prednisolon behandling. Retningslinjerne fra Dansk Knogle- medicinsk Selskab (http://wp.dkms.dk/?page_id=1081). Blodsukkermåling og måling af blodtryk foretages under initial prednisolon behandling. Rådgivning omkring vægtøgning, hudproblemer og psykiske gener bør tilbydes.

Azathioprin: Monitorering inkluderer kontrol af hæmoglobin, trombocyttal og leukocyttal, initialt ugentligt, og efter en måned hver 3. måned under hele behandlingsforløbet. (http://pro.medicin.dk/Laegemiddelgrupper/grupper/292030).  Patienterne skal informeres om øget hudfølsomhed for soleksposition, og anbefales solbeskyttelse

Kliniske rekommandationer 4

• Ugentlig kontrol af leverenzymer under de første 4 ugers behandling; dog ved koagulopati og/eller hyperbilirubinæmi initialt med få dages mellemrum.
• Initialt ved højdosis prednisolonbehandling måles blodsukker og blodtryk.
• BMD-måling mhp. profylakse/behandling af prednisolon induceret osteoporose.
• Kontrol af hæmoglobin, leukocyttal, trombocyttal ugentligt under de første 4 ugers azathioprin behandling, herefter hver 3. måned.

Hvem skal henvises til afdeling med højtspecialiseret funktion?

Behandlingssvigt: Kun cirka 85 % af patienter med AIH når de opstillede behandlingsmål. For de sidste 15 % er der ikke veldokumenterede behandlinger, så behandlingen baseres på publicerede case-serier og opnåede erfaringer. Fordi ubehandlet AIH leder til cirrose og forkortet restlevetid, er der rationale for at forsøge at normalisere ALAT eller i det mindste finde en individualiseret optimal balance mellem bivirkning og virkning. Dette taler for, at de 15 %, der ikke responderer på standardbehandlingen, viderehenvises til højt specialiseret behandling mhp. mulighed for immunsuppression med alternative præparater. Ved behandlingssvigt forstås manglende normalisering af ALAT efter de første tre måneders relevant behandling. Er ALAT vedvarende forhøjet, er det udtryk for pågående inflammation i leveren, med tiltagende fibrosedannelse. Uanset om dette skyldes bivirkninger til standardterapi, mangelfuld effekt heraf eller overlap til anden samtidig autoimmun leversygdom, bør patienten henvises til en afdeling med højtspecialiseret funktion.

Debut med svær, akut leverpåvirkning: Ved svær leverpåvirkning med høj/stigende bilirubin, koagulopati med PP < 0,40 (INR > 1,5) bør patienten viderehenvises straks, ligesom patienter med faldende PP, stigende bilirubin og/eller encefalopati under første uge af behandling henvises til højtspecialiseret afdeling. Disse patienter er i risiko for at udvikle fulminant leversvigt med høj mortalitetsrisiko. Det samme gælder, hvis der ikke indenfor 7-14 dage er sikkert fald i ALAT.

Cirrose: Patienter med cirrose som udvikler tegn på dekompensation, dvs. ascites, variceblødning, hepatisk encephalopati eller ikterus, henvises ligeledes med henblik på transplantationsvurdering.

Overlapssyndromer: Selvom det er udenfor emnerne for denne guideline, bør det nævnes, at AIH i en del tilfælde optræder i overlapssyndromer med samtidige tegn på PBC (f.eks. positiv AMA eller PBC forandringer i biopsien) eller PSC (karakteristisk kolangiogram, evt. samtidig IBD). Her er prognosen dårligere, behandlingsmålene vanskeligere at opstille, og behandlingen yderligere individualiseret. Også denne patientgruppe er derfor centraliseret. 

Kliniske rekommandationer 5

Følgende patienter bør henvises til afdeling med højtspecialiseret funktion

• Patienter som ikke indenfor 3 måneders standard behandling opnår normal ALAT.
• Patienter med debut af AIH med akut, svær leverpåvirkning, herunder PP < 0,40, bilirubin > 100.
• Udeblevet fald i ALAT efter 7-14 dages behandling.
• Faldende PP, stigende bilirubin eller udvikling af hepatisk encephalopati under første uges prednisolon behandling.
• Dekompenseret cirrose (mulig transplantations kandidat).
• Overlapssyndromer med PBC eller PSC. 

Tabel 1 Synonymer for nogle af de autoantistoffer, der analyseres i Danmark.

Tabel 2. Modificerede diagnostiske kriterier for autoimmun hepatitis (Alvarez)

Pointsum Før behandling:

10-15 point: sandsynlig AIH
> 15 point: sikker AIH

Pointsum Efter behandling:

12-17 point: sandsynlig AIH
> 17 point: sikker AIH

Tabel 3. Simplificerede diagnostiske kriterier for autoimmun hepatitis (Hennes).

Pointsum

≥ 6 point: sandsynlig AIH
≥ 7 point: sikker AIH

*Histologisk påvisning af hepatitis er en forudsætning.

Forfattere og korrespondance

Annette Dam Fialla, Lise Lotte Gluud, Jesper Bach Hansen, Lone Madsen, Peter Ott, Henriette Ytting (tovholder)

Korrespondance:

Henriette Ytting, overlæge, ph.d., Hepatologisk klinik A, Rigshospitalet, e-mail: This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

Status

Afgrænsning af emnet

Denne guideline omhandler diagnostik, behandling og retningslinjer for henvisning til afdeling med højt specialiseret funktion af voksne med autoimmun hepatitis (AIH). Nærværende guideline omhandler ikke overlapstilstande eller de novo AIH efter levertransplantation.

Definitioner

• AIH er en sygdomstilstand præget af autoreaktivitet mod leverparenkymet medførende inflammation og fibrosedannelse.

Normalisering af ALAT indenfor 3 måneder er behandlingsmålet. Nedenstående definitioner af behandlingsrespons skal ses i lyset heraf, idet histologisk remission ofte først opnås måneder efter normaliseret biokemi.

• Remission: Normalisering af biokemiske og histologiske forandringer og fravær af symptomer^10;11.
• Behandlingssvigt: Manglende bedring eller forværring af symptomer, biokemi eller histologi inden for de første 2 uger af behandlingen^12;13.
• Inkomplet respons: Forbedring af kliniske symptomer, biokemi og histologi, men ikke fuldstændig remission^14-17 .
• Relaps: Tilbagefald af AIH efter seponering af behandling.
• Medicinintolerans: Uacceptable bivirkninger^18-22.

Litteratur søgning

Litteratur søgning i MEDLINE og Cochrane Library afsluttet dato (seneste opdatering september 2018):

”Autoimmune hepatitis” and ”corticosteroid” and ”therapy”
”Autoimmune hepatitis” and ”prednisolone” and ”therapy”
”Autoimmune hepatitis” and ”azathioprine” and ”therapy”
”Autoimmune hepatitis” and ”budesonide” and ”therapy”
”Autoimmune hepatitis” and ”diagnostics” or ”scores” 
”Autoimmune hepatitis” and ”histopathology”

Interessekonflikter

Jesper Bach: BMS, AbbVie, Ferring, Gilead, Merck, Intercept, MSD, Astra-Zeneca.
Lise Lotte Gluud: Novo Nordisk, Eli Lily, Norgine, Intercept, Vingmed, Alexion, Abbvie, MSD, Gilead.
Lone Galmstrup Madsen: BMS, Medivir, MSD, Norgine, AbbVie.
Peter Ott: Intercept. Alexion.  Norgine. Univar. Falk. GMP-Orphan
Henriette Ytting: Norgine, Intercept, Gilead.

     (1)   Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008;336(7650):924-6.

     (2)   Al-Chalabi T, Boccato S, Portmann BC et al. Autoimmune hepatitis (AIH) in the elderly: a systematic retrospective analysis of a large group of consecutive patients with definite AIH followed at a tertiary referral centre. J Hepatol 2006;45(4):575-83.

     (3)   Feld JJ, Dinh H, Arenovich T et al. Autoimmune hepatitis: effect of symptoms and cirrhosis on natural history and outcome. Hepatology 2005;42(1):53-62.

     (4)   Granito A, Muratori L, Pappas G et al. Clinical features of type 1 autoimmune hepatitis in elderly Italian patients. Aliment Pharmacol Ther 2005;21(10):1273-7.

     (5)   Werner M, Prytz H, Ohlsson B et al. Epidemiology and the initial presentation of autoimmune hepatitis in Sweden: a nationwide study. Scand J Gastroenterol 2008;43(10):1232-40.

     (6)   Gronbaek L, Vilstrup H, Jepsen P. Autoimmune hepatitis in Denmark: incidence, prevalence, prognosis, and causes of death. A nationwide registry-based cohort study. J Hepatol 2014;60(3):612-7.

     (7)   Kessler WR, Cummings OW, Eckert G et al. Fulminant hepatic failure as the initial presentation of acute autoimmune hepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2(7):625-31.

     (8)   Kogan J, Safadi R, Ashur Y et al. Prognosis of symptomatic versus asymptomatic autoimmune hepatitis: a study of 68 patients. J Clin Gastroenterol 2002;35(1):75-81.

     (9)   Ngu JH, Gearry RB, Frampton CM et al. Predictors of poor outcome in patients w ith autoimmune hepatitis: a population-based study. Hepatology 2013;57(6):2399-406.

   (10)   Montano-Loza AJ, Carpenter HA, Czaja AJ. Improving the end point of corticosteroid therapy in type 1 autoimmune hepatitis to reduce the frequency of relapse. Am J Gastroenterol 2007;102(5):1005-12.

   (11)   Summerskill WH, Korman MG, Ammon HV et al. Prednisone for chronic active liver disease: dose titration, standard dose, and combination with azathioprine compared. Gut 1975;16(11):876-83.

   (12)   Montano-Loza AJ, Carpenter HA, Czaja AJ. Features associated with treatment failure in type 1 autoimmune hepatitis and predictive value of the model of end-stage liver disease. Hepatology 2007;46(4):1138-45.

   (13)   Schalm SW, Ammon HV, Summerskill WH. Failure of customary treatment in chronic active liver disease: causes and management. Ann Clin Res 1976;8(3):221-7.

   (14)   Burak KW, Urbanski SJ, Swain MG. Successful treatment of refractory type 1 autoimmune hepatitis with methotrexate. J Hepatol 1998;29(6):990-3.

   (15)   Kanzler S, Gerken G, Dienes HP et al. Cyclophosphamide as alternative immunosuppressive therapy for autoimmune hepatitis--report of three cases. Z Gastroenterol 1997;35(7):571-8.

   (16)   Pratt DS, Flavin DP, Kaplan MM. The successful treatment of autoimmune hepatitis with 6-mercaptopurine after failure with azathioprine. Gastroenterology 1996;110(1):271-4.

   (17)   Richardson PD, James PD, Ryder SD. Mycophenolate mofetil for maintenance of remission in autoimmune hepatitis in patients resistant to or intolerant of azathioprine. J Hepatol 2000;33(3):371-5.

   (18)   Czaja AJ. Treatment strategies in autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis 2002;6(3):799-824.

   (19)   Czaja AJ, Freese DK. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Hepatology 2002;36(2):479-97.

   (20)   Czaja AJ. Treatment of autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis 2002;22(4):365-78.

   (21)   Czaja AJ. Safety issues in the management of autoimmune hepatitis. Expert Opin Drug Saf 2008;7(3):319-33.

   (22)   Montano Loza AJ, Czaja AJ. Current therapy for autoimmune hepatitis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007;4(4):202-14.

   (23)   Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 2006;354(1):54-66.

   (24)   Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;31(5):929-38.

   (25)   Granito A, Muratori L, Muratori P et al. Antibodies to filamentous actin (F-actin) in type 1 autoimmune hepatitis. J Clin Pathol 2006;59(3):280-4.

   (26)   Mehendiratta V, Mitroo P, Bombonati A et al. Serologic markers do not predict histologic severity or response to treatment in patients with autoimmune hepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(1):98-103.

   (27)   Bogdanos DP, Invernizzi P, Mackay IR et al. Autoimmune liver serology: current diagnostic and clinical challenges. World J Gastroenterol 2008;14(21):3374-87.

   (28)   Couto CA, Bittencourt PL, Porta G et al. Antismooth muscle and antiactin antibodies are indirect markers of histological and biochemical activity of autoimmune hepatitis. Hepatology 2013.

   (29)   Frenzel C, Herkel J, Luth S et al. Evaluation of F-actin ELISA for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Am J Gastroenterol 2006;101(12):2731-6.

   (30)   Zachou K, Rigopoulou E, Dalekos GN. Autoantibodies and autoantigens in autoimmune hepatitis: important tools in clinical practice and to study pathogenesis of the disease. J Autoimmune Dis 2004;1(1):2.

.  (31)   Gregorio GV, Portmann B, Karani J et al. Autoimmune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: a 16-year prospective study. Hepatology 2001;33(3):544-53.

   (32)   Perdigoto R, Carpenter HA, Czaja AJ. Frequency and significance of chronic ulcerative colitis in severe corticosteroid-treated autoimmune hepatitis. J Hepatol 1992;14(2-3):325-31.

   (33)   Abdalian R, Dhar P, Jhaveri K et al. Prevalence of sclerosing cholangitis in adults with autoimmune hepatitis: evaluating the role of routine magnetic resonance imaging. Hepatology 2008;47(3):949-57.

   (34)   Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology 2010;51(6):2193-213.

   (35)   Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology 2008;48(1):169-76.

   (36)   Czaja AJ. Comparability of probable and definite autoimmune hepatitis by international diagnostic scoring criteria. Gastroenterology 2011;140(5):1472-80.

   (37)   Gatselis NK, Zachou K, Papamichalis P et al. Comparison of simplified score with the revised original score for the diagnosis of autoimmune hepatitis: a new or a complementary diagnostic score? Dig Liver Dis 2010;42(11):807-12.

   (38)   Muratori P, Granito A, Pappas G et al. Validation of simplified diagnostic criteria for autoimmune hepatitis in Italian patients. Hepatology 2009;49(5):1782-3.

   (39)   Yeoman AD, Westbrook RH, Al-Chalabi T et al. Diagnostic value and utility of the simplified International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) criteria in acute and chronic liver disease. Hepatology 2009;50(2):538-45.

   (40)   Fujiwara K, Yasui S, Tawada A et al. Diagnostic value and utility of the simplified International Autoimmune Hepatitis Group criteria in acute-onset autoimmune hepatitis. Liver Int 2011;31(7):1013-20.

   (41)   Schvarcz R, Glaumann H, Weiland O. Survival and histological resolution of fibrosis in patients with autoimmune chronic active hepatitis. J Hepatol 1993;18(1):15-23.

   (42)   Soloway RD, Summerskill WH, Baggenstoss AH et al. Clinical, biochemical, and histological remission of severe chronic active liver disease: a controlled study of treatments and early prognosis. Gastroenterology 1972;63(5):820-33.

   (43)   Czaja AJ. Features and consequences of untreated type 1 autoimmune hepatitis. Liver Int 2009;29(6):816-23.

   (44)   Lamers MM, van Oijen MG, Pronk M et al. Treatment options for autoimmune hepatitis: a systematic review of randomized controlled trials. J Hepatol 2010;53(1):191-8.

   (45)   Cook GC, Mulligan R, Sherlock S. Controlled prospective trial of corticosteroid therapy in active chronic hepatitis. Q J Med 1971;40(158):159-85.

   (46)   Kirk AP, Jain S, Pocock S et al. Late results of the Royal Free Hospital prospective controlled trial of prednisolone therapy in hepatitis B surface antigen negative chronic active hepatitis. Gut 1980;21(1):78-83.

   (47)   Murray-Lyon IM, Stern RB, Williams R. Controlled trial of prednisone and azathioprine in active chronic hepatitis. Lancet 1973;1(7806):735-7.

   (48)   Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W et al. Budesonide induces remission more effectively than prednisone in a controlled trial of patients with autoimmune hepatitis. Gastroenterology 2010;139(4):1198-206.

   (49)   Heneghan MA, Yeoman AD, Verma S et al. Autoimmune hepatitis. Lancet 2013;382(9902):1433-44.

   (50)   Czaja AJ, Wolf AM, Baggenstoss AH. Laboratory assessment of severe chronic active liver disease during and after corticosteroid therapy: correlation of serum transaminase and gamma globulin levels with histologic features. Gastroenterology 1981;80(4):687-92.

   (51)   Czaja AJ. Low-dose corticosteroid therapy after multiple relapses of severe HBsAg-negative chronic active hepatitis. Hepatology 1990;11(6):1044-9.

   (52)   Czaja AJ. Review article: The prevention and reversal of hepatic fibrosis in autoimmune hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2014;39(4):385-406.

   (53)   Weiler-Normann C, Lohse AW. Autoimmune hepatitis: a life-long disease. J Hepatol 2013;58(1):5-7.

   (54)   Kanzler S, Lohr H, Gerken G et al. Long-term management and prognosis of autoimmune hepatitis (AIH): a single center experience. Z Gastroenterol 2001;39(5):339-8.

   (55)   van Gerven NM, Verwer BJ, Witte BI et al. Relapse is almost universal after withdrawal of immunosuppressive medication in patients with autoimmune hepatitis in remission. J Hepatol 2013;58(1):141-7.

   (56)   Danielsson A, Prytz H. Oral budesonide for treatment of autoimmune chronic active hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 1994;8(6):585-90.

   (57)   Delgado JS, Vodonos A, Malnick S et al. Autoimmune hepatitis in southern Israel: a 15-year multicenter study. J Dig Dis 2013;14(11):611-8.

   (58)   Snider KR, Potter TG. Budesonide for the treatment of autoimmune hepatitis. Ann Pharmacother 2011;45(9):1144-50.

   (59)   Geier A, Gartung C, Dietrich CG et al. Side effects of budesonide in liver cirrhosis due to chronic autoimmune hepatitis: influence of hepatic metabolism versus portosystemic shunts on a patient complicated with HCC. World J Gastroenterol 2003;9(12):2681-5.

   (60)   Efe C, Ozaslan E, Kav T et al. Liver fibrosis may reduce the efficacy of budesonide in the treatment of autoimmune hepatitis and overlap syndrome. Autoimmun Rev 2012;11(5):330-4.

   (61)   Csepregi A, Rocken C, Treiber G et al. Budesonide induces complete remission in autoimmune hepatitis. World J Gastroenterol 2006;12(9):1362-6.

   (62)   Whitacre CC, Reingold SC, O'Looney PA. A gender gap in autoimmunity. Science 1999;283(5406):1277-8.

   (63)   Buchel E, Van SW, Nevens F et al. Improvement of autoimmune hepatitis during pregnancy followed by flare-up after delivery. Am J Gastroenterol 2002;97(12):3160-5.

   (64)   Worns MA, Teufel A, Kanzler S et al. Incidence of HAV and HBV infections and vaccination rates in patients with autoimmune liver diseases. Am J Gastroenterol 2008;103(1):138-46.

Ekstra litteratur vedr. elastografi ved AIH:

1. Hartl J, Denzer U, Ehlken H et al. Transient elastography in autoimmune hepatitis: Timing determines the impact of inflammation and fibrosis. J Hepatol 2016; 65(4):769-775.
2. Méndez-Sánchez N, Qi X. The usefulness of transient elastography in patients with autoimmune hepatitis when can we use it? Ann Transl Med. 2018 Aug;6(15):
3. E Anastasiou O, Büchter M, A Baba H. Performance and Utility of Transient Elastography and Non-Invasive Markers of Liver Fiibrosis in Patients with Autoimmune Hepatitis: A Single Centre Experience. Hepat Mon. 2016 Oct 31;16(11):e40737.